二甲双胍与心脏之间有着怎样耐人寻味的故事呢?跟着Howlett教授一同来经历一段为期60年的心血管获益“时光旅行”吧~

        来源丨医学界内分泌频道

        降糖药与心脏的恩怨情仇是近十年来学术界关注的焦点，其中的波澜起伏不亚于一部大片。有些降糖药因心血管获益而声名鹊起，还有一些因心血管隐患而受“黑框警告”等惩罚，甚至被迫退出市场。

        作为诞生于1957年的经典老药，二甲双胍与心脏之间同样有着耐人寻味的故事。当地时间9月11日，在葡萄牙里斯本举行的欧洲糖尿病研究协会(EASD)2017年会上，Howlett教授用大量循证证据将这个跨越60载的故事娓娓道来。

        EASD年会现场

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        摆脱禁忌证的“紧箍咒”

        时光倒流到二甲双胍上市伊始，在禁忌证一栏中赫然写有“充血性心力衰竭”和“急性心肌梗死”的字样。1988年发表在《糖尿病和代谢》杂志的一项动物试验率先对这个“紧箍咒”发起了“挑战”：持久性结扎左冠状动脉的大鼠在接受二甲双胍治疗后，心肌梗死面积和坏死区域有所减小，而且呈剂量依赖性。

        动物试验中的发现能否在人群中应验?对于这个疑问，里程碑式的英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)给出了进一步的回答。从1977年到1997年，30年的干预期结束后，所有生存患者被纳入为期10年的后续研究。结果再次显示，二甲双胍强化治疗能显著降低心肌梗死风险，降幅达33%。

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        改善心梗预后

        二甲双胍的心血管获益之旅一经开启，便燃起了学者们探究该药在心血管二级预防中作用的浓厚兴趣。2010年发表的一项纳入近2万例患者的国际多中心研究(REACH)揭示了糖尿病合并动脉粥样硬化患者接受二甲双胍治疗的获益：与其他口服降糖药相比，二甲双胍组全因死亡相对风险显著下降24%的同时，心血管死亡、心衰死亡、主要不良心脏事件(MACE)相对风险分别下降21%、31%和12%。

        试验结果令人不胜欣喜。事实上，早在REACH研究结果公布近6年之前，已经有研究证实了二甲双胍较其他口服药物在任何临床事件、心肌梗死和死亡风险降低方面的优势(图1)。

        图1. 冠脉介入后患者接受二甲双胍治疗后的获益

        无独有偶，二甲双胍的这一优势在2011年公布结果的Digami2研究(中位随访时间4.1年)中也得到印证。该研究揭示，不同降糖药物对心梗预后的影响并不相同。

        急性心肌梗死存活出院的2型糖尿病患者在接受二甲双胍治疗后，较常规治疗显示出死亡(HR=0.65)、心血管死亡(HR=0.7)和癌症死亡(HR=0.25)风险的显著降低;但这种获益在磺脲类和胰岛素治疗的患者中却无法得到，胰岛素治疗甚至显著增加了非致死性卒中或心肌梗死风险(图2)。

        图2. Digami 2研究显示二甲双胍改善心梗后患者的预后

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        心衰患者与二甲双胍的“鹊桥相会”

        心衰患者无法使用二甲双胍?答案是否定的，因为最初的认识正被越来越多的正向结果所打破。一项于2012年发表的荟萃分析显示，二甲双胍可以降低糖尿病患者新发心衰风险，同时还能提高糖尿病合并心衰患者的生存率。

        证据是指南更新的基础。2008年，加拿大糖尿病协会《临床实践指南》推荐将二甲双胍作为糖尿病合并心衰患者的一线用药;而就在1年之前，美国食品药品监督管理局(FDA)已将心衰从二甲双胍的绝对禁忌证中移除;2011年，美国糖尿病协会(ADA)在指南中同样支持肾功能正常的稳定性心衰患者接受二甲双胍治疗。

        这些指南和声明，都无一例外地对二甲双胍应用于糖尿病合并心衰患者持积极态度。

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        非糖尿病患者亦可获益

        近几年，部分针对非2型糖尿病患者应用二甲双胍的心血管相关研究均未得出阳性结果。就在业界学者准备盖棺定论之时，备受瞩目的REMOVAL研究结果给了这部分人“当头一棒”： 成年1型糖尿病患者应用二甲双胍3年，最大颈动脉中层厚度(cIMT)值有所下降——后者，正是重要的心血管危险因素之一。就药理机制层面而言，二甲双胍的有益作用不止于此，抗动脉粥样硬化、抗栓和抗炎作用都已得到公认。这些优势为该药带来降糖之外的心血管获益提供了有力依据。

        总之，回顾二甲双胍60年一路走来的历程，多项前瞻性/观察性研究结果均证实了该药对心血管的长期获益。此外，对二甲双胍禁忌证的部分解除，使得更多患者受益于它。未来，期待二甲双胍在非2型糖尿病患者中的应用得到更多长期证据的验证。