9月13日，迄今全球唯一口服降糖药头对头大型心血管结局研究——TOSCA.IT在EASD年会上发布!磺脲类与吡格列酮的“世纪大战”，或将尘埃落定。

        记者丨渝小苏

        来源丨医学界内分泌频道

        在看研究之前，先假设您在门诊遇到这样一个病例：

        一位普通的中老年2型糖尿病患者，既往没有心血管疾病史，血压、血脂、BMI基本处于正常范围，给予二甲双胍单药治疗后血糖控制不理想。

        这时候，你了解到患者的经济状况：退休国企改制职工，有的子女尚未成婚，老伴也是老病号，家中经济条件并不宽裕。浮现在你眼前的加药选择有磺脲类药物(格列美脲、格列齐特等)和噻唑烷二酮类药物(吡格列酮)——单片价格基本在3块钱以内，几乎是目前最经济的降糖药。

        那么问题来了：

        这种情况下，你会选哪个?

        ○A. 磺脲类药物

        ○B. 吡格列酮

        ○C. 选两个差不多

        ○D. 不清楚

        “爱憎”分明还是举棋不定?等看完这项研究，在文末投票处给出你的最终决定。现在，先记住你的选择。

        记住选择

        以上的这个病例，就是我们目前最常遇到的一种临床情景。事实上，磺脲类与吡格列酮的PK之战，向来都是硝烟四起、争论不休：

        磺脲类

        2008年Diabetes Care上的荟萃研究表明，磺脲类药物联合二甲双胍可能会引起心血管死亡率及住院率增加[1]。另有研究显示磺脲类药物可能有增加癌症死亡率的风险[2]。

        VS

        吡格列酮

        2005年PROACTIVE研究显示其可能具有显著的心衰风险[3];2007年FDA因其增加心衰风险而发出“黑框”警告。2016年IRIS研究提示其可能会引发膀胱癌、骨折、水肿等副作用[4]，尤其因膀胱癌再次被FDA“亮红牌”。

        作为目前最常用的联合降糖方案，二甲双胍/磺脲类与二甲双胍/吡格列酮之间，心血管结局、血糖控制情况和安全性究竟孰优孰劣?

        9月13日，在2017年欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上，来自意大利长达10年的大型多中心、头对头随机对照研究TOSCA.IT为我们“揭晓”了答案。该研究也于Lancet Diabetes Endocrinol杂志同步发表。

        以下为部分讲者：

        主持

        Rury R Holman教授

        英国牛津大学

        研究者

        A. nicolucci教授

        意大利Consorzio Mario Negri Sud研究所

        A.P. maggioni教授

        意大利ANMCO研究中心

        E. Bonora教授

        意大利维罗纳大学医学院

        独立评论人

        M.R. taskinen教授

        芬兰赫尔辛基大学

        研究选取50-75岁二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者共3028名，平均HbA1c7.7%左右，在继续应用二甲双胍的基础上1:1分配至2组：吡格列酮组(15-45 mg)和磺脲类组(格列本脲5-15 mg，占2%;格列美脲2-6 mg，占48%;格列齐特30-120 mg，占50%)，并进行了平均近5年的随访。在随访中，由于受到“吡格列酮增加膀胱癌”事件风波的影响，前组的停药率明显高于后组(28.1% Vs 15.9%)。

        需要注意的是，这些患者中，仅11%既往有心血管疾病史，18%有吸烟史，LDL-C平均为2.67 mmol/L，平均血压134/80 mmHg左右，也就是说大部分属于心血管低危人群。

        势均力敌!

        心血管事件主要终点无明显区别

        简单而言，试验结果可以总结为以下3句话：

        1在心血管低风险、二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者中，加用吡格列酮或磺脲类药物(格列齐特或格列美脲)的心血管风险并无差别。吡格列酮可能有潜在的心血管获益，但从研究结果来看并不具有显著优势。

        2吡格列酮低血糖风险更低，从HbA1c水平和非胰岛素治疗持续时间来看，降糖效果或更佳。

        3二者骨折和肿瘤发生率(包括膀胱癌在内)无明显差别。吡格列酮心衰事件发生率更高，但二者的差异不具有统计学意义。

        下面让我们来详细地看看研究结果：

        结果1

        近5年随访中，两组在主要终点(心血管疾病复合终点，包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、紧急冠脉再血管化)上无统计学差异(吡格列酮组 Vs 磺脲类组：HR 0.96，95%CI 0.74-1.26，p=0.79)。

        随访期间主要终点发生率均为7%，即1.5例/100人/年，无论患者有无心血管疾病史及性别、年龄、BMI、HbA1c、eGFR等差异。

        图：主要复合终点结果

        结果2

        研究的关键次要终点(缺血性心脏病，包括第一次猝死、致死和非致死性心梗及卒中，下肢截肢，及大血管再血管化事件)的差异同样无统计学意义(HR 0.88，95%CI0.65-1.21，p=0.44)。

        但是在实际处理分析(on-treatment analysis，统计实际服用研究药物中及停药30天后的终点事件)中，吡格列酮组发生次要终点事件的风险显著低于磺脲类组(HR 0.57，95%CI0.47-0.96，p=0.03)。

        结果3

        降糖效果方面，2组均有39%患者实现血糖达标(HbA1c≤7%)。吡格列酮组的平均HbA1c较磺脲类组稍低(7.24% Vs 7.30%，p=0.01)，治疗失败率较低(13% Vs 20%，p<0.0001)，同时联用胰岛素的患者比例较低(11% Vs 16%，p<0.0001)。

        图：治疗失败率(间隔3个月连续2次HbA1c均>8%)比较

        结果4

        安全性方面，吡格列酮组心衰事件的发生率高于磺脲类组，但差异不具有统计学意义(HR 1.57，95%CI0.76-3.24，p=0.22)，低血糖发生率显著低于磺脲类组(10% Vs 34%，p<0.0001)。二组体重增加平均控制在2kg以内。值得注意的是，二者在膀胱癌、病理性骨折、水肿等不良事件上并无明显区别。

        图：严重不良反应发生率比较

        图：低血糖事件发生率比较

        走心!

        迄今唯一一项2种降糖药

        头对头心血管结局对比研究

        作为在EASD年会及Lancet子刊上发布的重磅研究，研究者指出，TOSCA.IT具有以下特点及优势：

        1它是一项大型(涉及3000多例患者)、随访时间长(平均近5年)的随机对照研究;

        2研究对象为2型糖尿病患者，大多具有低危心血管风险;

        3它是一项头对头药物对比研究，比较的是两种廉价的糖尿病药物;

        4考虑到吡格列酮的使用，研究除外了心衰的患者(NYHA分级Ⅰ-Ⅳ级);

        5考虑到既往研究(如IRIS研究)证据，评估了吡格列酮导致病理性骨折的风险;

        6对肿瘤发生情况进行了详细评估，尤其是膀胱癌;

        7这是一项由意大利糖尿病协会主持的中立研究，无药企支持。

        综合迄今为止国际2型糖尿病领域的大型心血管结局研究，可以看到，既往研究大多数为药物与安慰剂组的比较研究(RECORD研究除外，其应用的罗格列酮曾因心血管风险被禁)。TOSCA.IT是迄今为止唯一一项2种常见口服降糖药之间头对头对比心血管结局的大型研究，其意义不言而喻。

        图：既往相关研究一览

        在以上的既往研究中，患者大多具有心血管疾病史，我们已有较为充分的研究证据指导药物治疗(如二甲双胍、吡格列酮、利拉鲁肽、SGLT-2抑制剂等)。而对于无心血管疾病史、心血管风险因素较少的患者，二甲双胍如何联用缺乏有效的证据，TOSCA.IT研究弥补了这一点，为这类患者的治疗选择指明了一种方向。

        此外，研究者也指出，这项研究依然存在一些可能的缺点和问题，如未达到计划中的事件数，吡格列酮的停药率比较高(主要与膀胱癌风险引起的舆论风波相关)、非双盲设计研究(但是在评估事件时使用盲法)等。

        最后，我们再回到开头的那个病例。看完TOSCA.IT研究结果，你的选择改变了吗?

        现场照片

        Ref.

        [1] Rao AD et al. Diabetes Care 2008; 31:1672

        [2] Bowker SL et al. Diabetes Care 2006; 29: 254

        [3] PROACTIVE Trial. Lancet 2005; 366: 1279

        [4] IRIS Trial. N Eng J Med 2016; 374: 1321